近日,上海交通大学医学院上海市免疫学研究所所长、免疫学与微生物学系主任、博士生导师苏冰在欧美同学会第二届中美经贸论坛“后疫情时代的生物医药产业合作”分论坛上进行了专题演讲,介绍了关于肿瘤免疫检测点抑制的研究进展,他认为,单细胞基因技术的迅猛发展为现代药物研发提供了独特的机会。

苏冰长期致力于细胞信号转导研究,尤其是MAPK和mTOR信号通路的调控机制及在免疫反应中的作用,取得了一系列原创性科学发现,在Cell、Nature、Nature Genetics、Nature Immunology、Immunity、Molecular Cell及EMBO等杂志上发表论文100余篇。曾担任美国华人生物学家协会秘书长和理事会委员,是《现代免疫学》杂志主编、JMCB副主编、中国科学Science China Life Science、Immunology and Cell Biology、BBRC等杂志编委,是国家自然基金委重点项目及美国 NIH、AHA等多个学科组的专业委员和项目评审专家。

苏冰介绍,过去十几年肿瘤免疫治疗的发展非常迅速。过去,肿瘤病人在没有治疗的情况下会病情恶化、去世,常规的治疗也只能做到延长寿命。幸运的是,免疫学家开发了免疫检测点抑制,它有效延长了病人的生命,而且有一部分病人会长期生存下来。免疫检测点抑制为肿瘤治疗带来了希望,但这个治疗方法只有少部分的病人适用,部分患者效果很差甚至没有效果,所以在治疗领域希望能够突破这个瓶颈。每个病人、每个肿瘤发生的时间、状态都完全不一样,区别于整体肿瘤,可以叫它“微环境”,肿瘤免疫微环境是一个复杂的综合系统,其核心特征之一是免疫作用。肿瘤免疫微环境包含着多种肿瘤浸润的免疫细胞,这些免疫细胞一方面抑制、杀伤肿瘤细胞的抗肿瘤免疫作用,另一方面又促进肿瘤发展及免疫逃逸作用。传统基因测序方法只能对大块的肿瘤样本进行笼统的分析,不能有效识别和描述肿瘤微环境中逐个免疫细胞的种类及其所处状态,可能掩盖了许多关键的信息。而单细胞测序技术是利用DNA二代测序技术对单个细胞的DNA、RNA或DNA甲基化水平进行分析,分别揭示其基因组、转录组和表观遗传学特征,了解单个细胞功能和所处的状态。单细胞测序分析不仅能鉴定实体瘤内细胞的异质性,还有助于阐明肿瘤微环境免疫细胞对肿瘤细胞发生、发展、转移、耐药和免疫逃逸等分子作用机制,从而使实体瘤的临床诊治和转归预测变得更加准确。

苏冰说:“我们可以把肿瘤和肿瘤旁相对健康人的组织细胞分成一个个的个体,通过单细胞测序来分析肿瘤微环境的区别,找出部分病人对免疫检测点抑制不适的原因。我们联合免疫所多个实验室、团队、医院,包括瑞金医院、仁济医院等合作,同时也和国外免疫领域知名研究所合作,对病人的血和肿瘤旁的样本取出进行单细胞测序,然后共同分析。我们是否可以通过新的方法让更多病人响应肿瘤免疫治疗,希望在这方面有所突破。”单细胞分析可以在目标细胞类型上确定独特的抗原组合。如果抗体的设计恰当,就能够更好地与同时表达两个靶点的细胞结合,这种双特异性抗体的选择性比由两种亲本单特异性抗体组成的联合治疗,能产生更大的活性和更少的副作用。

由于参与肿瘤发生发展的免疫细胞类型多样性很强,只有开展单细胞水平的研究才能刻画肿瘤免疫微环境组成、免疫细胞发育转换轨迹及代谢变化、细胞亚群间基因组表达差异以及基因调控的信号通路,揭示肿瘤免疫与浸润免疫细胞亚群间相互关系,从而获得系统详尽的肿瘤免疫图谱,助力于肿瘤免疫疗法有效的靶点和生物标志物的发现及转归预后评估。联合单细胞测序技术和生物信息方法来阐明肿瘤微环境特别是肿瘤浸润免疫细胞的精确组成和功能状态,探究肿瘤内部各类细胞的特异属性、相互关系、及动态变化,更加有利于找到新靶点,开拓克服肿瘤的新颖方法。